Equilibrio energético con AMPK y mTOR

¿Alguna vez te has cuestionado qué son, cómo trabajan y para que sirven AMPK y mTOR? Hoy te enseñamos y ofrecemos respuesta a estas inquietudes.

Qué es AMPK y mTOR

AMPK y mTOR son dos reguladores biomoleculares del metabolismo a fin de lograr un equilibrio energético en funcionalidad del ámbito en el que nos encontremos:

• AMPK se destaca sobre mTOR en el kilómetro 30 de una maratón
• mTOR se destaca sobre AMPK luego de una comida post-entrenamiento rica en nutrientes.

Los dos conceptos fueron enormemente tergiversados por los instrumentos sociales para informar y comunicar, tratando achicar al mínimo un campo tan complejo como es la transcriptómica.
Antes de nada me agradaría decir que en este texto se va a emprender un enfoque básico y superficial de estos conceptos, con un lenguaje lo verdaderamente comprensible viable.
Hay que tomar en cuenta que hablamos de un campo de estudio increíblemente complejo y que necesita de una fuerte comprensión de campos como la metabolómica o la proteómica.

Qué es AMPK

AMPK es una proteína quinasa con dominio de serina/treonina que trabaja como un regulador un sensor clave en la regulación de la energía celular y su activación apoya el catabolismo e inhibe el anabolismo, incrementando la producción de energía desde sustratos e inhibiendo el consumo de energía en reacciones de reducción.
AMPK significa proteína quinasa activada por AMP.
El AMP es un subproducto de la degradación de ATP, nuestra moneda energética.
Por consiguiente, cuando las concentraciones de AMP intracelular incrementan significa que el ratio ATP:AMP decrece, y es una señal de deprivación energética que activa AMPK al sumarse a los receptores de su subunidad gamma afines al AMP.

Figura I. Composición del adenosín fosfato (mono-, di-, y tri-).

AMPK está conformado por 3 subunidades (alfa, beta y gamma), todas ellas afines a un señalizador diferente; y a su vez, todas las subunidades se compone por subtipos de subunidades, teniendo alfa 1, 2; beta 1, 2; gamma 1, 2, 3…
AMPK además es un criterio que se usa de manera generalizada pero errónea dado que AMPK es una familia de 13 quinasas que logramos hallar en el genoma humano y debemos detallar a cuál de las isoformas hacemos referencia para evadir confusiones.
Pero es considerable abarcar que AMPK no es algo simple y estático, si no un compendio de proteínas, con entidades y subunidades que cumplen funcionalidades particulares y se distribuyen de manera heterogénea en los tejidos del organismo.

Qué es mTOR

mTOR es una proteína quinasa con un dominio de serina/treonina que forma complejos funcionales con otras proteínas, de esto viene que se conozca como mTORCx, que paralelamente se expresa en dos subcomplejos:

1. mTORC1
2. mTORC2

Cada uno tiene subunidades particulares: mTOR, Raptor, mLST8, PRAS40; y mTOR, Rictor, mSin1, Protor, mLST8; respectivamente.
Estas entidades influyen la actividad de cada complejo mTOR de una manera diferente, argumentan frente diferentes estímulos químicos, y es considerable comprender el papel de cada subunidad para entender precisamente de qué hablamos cuando hacemos referencia a “mTOR”.

Pero es un aspecto en el que no voy a ahondar tampoco, hablaremos como mTOR refiriéndonos a mTORC1 y siempre voy a hablar del complejo como criterio global a menos que me refiera especialmente a alguna de las proteínas que lo constituyen.

Cuál es la relación entre AMPK y mTOR

No se debe ser un genio para saber que hablamos de dos conceptos opuestos ¿no?

• AMPK es un sensor de bajo estatus energético, que apoya el catabolismo para la obtención de energía;
• mTOR es un complejo proteico que trabaja como un promotor del gasto energético para la biosíntesis de macromoléculas.

Figura II. Reacciones REDOX.

La cosa no es tan simple pero sí, a enormes aspectos de esta forma trabaja, AMPK “rompe” para ofrecernos energía y mTOR gasta energía para “construir”.
Es considerable que permanezca un equilibrio entre las dos proteínas, dado que hay una relación negativa generalizada entre ellas (hay algún caso que no es de esta forma pero excede la aclaración de este artículo).
Por lo cual trabajan como en una carrera de relevos…
Figura III. Testigo en una carrera de relevos.
Primero corre uno y le proporciona el testigo al otro para que continúe la carrera, y de esta forma se van alternando para que todo ande de manera correcta en el organismo.
La sobreexpresión de uno de los dos complejos transporta a una desregulación que produce modificaciones en el estado de salud de la gente.
Perder la estabilidad entre los dos sensores no es simple, pero cuando sucede aparecen:

• Cánceres y patologías neurodegenerativas por desarrollo celular descontrolado y excitotoxicidad;
• Enfermedades metabólicas como la diabetes tipo II o la obesidad;
• Enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y patologías autoinmunes.

Figura IV. Mecanismo por medio del cual la desregulación del equilibrio AMPK/mTOR lleva a la aparición, avance y resistencia de tumores.

Ya que aquí nos encontramos, empeñados en:

• “…¿cuántas horas tengo que ayunar para denegar mTOR completamente…”; o
• “…¿cada cuantas horas tengo que comer para que AMPK no me bloquee mTOR y me no permita crecer?…”

Cómo trabaja AMPK

AMPK como ya hemos dicho se compone de 3 subunidades:

• alfa: se activa por la activación previa de quinasas que “van antes”.

Imagínate una cascada, la señalización intracelular trabaja así: se activan unas proteínas o causantes de transcripción que activan unos, bloquean otros…
Y de esta forma van mostrándose efectos fisiológicos.

Figura V. Ejemplo de cascada de señalización iniciada tras el consumo de kurozu, resveratrol y restricción calórica, mediada por SIRT1 y AMPK con los efectos fisiológicos finales.

• beta: Es un considerable sensor a las concentraciones de glucosa (y glucógeno)
• gamma: Es un considerable sensor energético, sensible a la ratio ADP:AMP.

Activación de AMPK

La activación de AMPK por medio de diferentes mecanismos, etc factores:

• Incrementa el transporte de los ácidos grasos a la mitocondria, favoreciendo la oxidación de grasas;
• Aumenta la traslocación de GLUT4 a la membrana celular, favoreciendo la entrada de glucosa a la célula y un cuadro hipoglucémico;
• Regula la activación de PGC-1α, promoviendo la biogénesis mitocondrial e inhibe un modulador de la gluconeogénesis hepática, impidiendo la reducción de glucosa a glucógeno.

Figura VI. Activación y funcionalidades de AMPK.

Degrada construcciones perjudicadas de las células para conseguir energía de ellas; construcciones que tienen que ser recicladas para que estemos bien a nivel orgánico, la famosa autofagia de la cual hablaremos después.

Con AMPK en cabeza, no construyes, destruyes y saneas.

Cómo trabaja mTORC1

mTOR pertenece a 2 complejos funcionales: mTORC1 y MTORC2.
mTORC1 es el más importante para nosotros, dado que es aquel que es sensible a nuestros cambios en el comportamiento: así como la dieta o el descanso.
mTORC2 responde frente la insulina y los causantes de desarrollo, que aunque sí es verdad que tienen la posibilidad de ser modulados por nosotros, no es tan simple.
mTORC2 trabaja como un promotor de la fosforilación de mTORC1.

¿Cuándo se activa mTORC1?

Frente las concentraciones de glucosa en la célula, de aminoácidos, y generalmente de energía;
Además, frente la descubrimiento de promotores del desarrollo celular (aquí además entran los causantes de crecimiento).

Figura VII. Activación y funcionalidades de los dos complejos mTOR.

Leucina y mTOR

Uno de los temas más tratados es la activación de mTORC1 por la leucina, que más allá de que es verdad, otra vez es una perspectiva parcial de un tema complejo.
Los aminoácidos generalmente, su concentración, en particular la existencia de leucina y arginina en la célula modulan la subunidad RAPTOR de mTORC1.

Esto lo alcanzan por medio de la activación de una subfamilia de GTPasas llamadas Rag, la cual interactúa de manera unidireccional con RAPTOR.
Disponibilidad de energía

Figura VIII. Efectos de dos condiciones de disponibilidad de energía sobre la (in-)activación de mTOR.

Por eso es considerable (entre muchas otras cosas) consumir proteínas para ganar masa muscular; ¡y calorías!.

Requerimos un superávit energético para encender uno de los más importantes (que no el único) mecanismo de desarrollo celular: mTORC1.
mTORC1 además es un considerable modulador de la biogénesis ribosomal, oséa, de la reproducción de los orgánulos donde se edifican las proteínas que después formarán parte de nuestro tejido muscular.

Figura IX. Síntesis ribosomal de proteínas con mRNA y tRNA.

Cuál es la interacción entre AMPK y mTOR

La relación que hay entre AMPK y mTOR es complicada, y aunque a enormes aspectos se resuma a: “antagonismo”, los mecanismos dejan la puerta abierta a probables relaciones positivas entre los dos causantes.
A enormes aspectos la relación entre las dos proteínas es la siguiente:

Figura X. Relación biomolecular entre AMPK y mTOR.

mTORC1 se activa frente el incremento de la concentración de aminoácidos intracelulares (vía Rag/RAPTOR), frente el incremento general de la disponibilidad energética y frente la existencia de causantes de desarrollo vía mTORC2.
La activación de mTORC1 inhibe 4EBP1, un integrante de la familia 4EBP que paralelamente inhibe eIF4E, un iniciador de la traslación de proteínas.
Además activa la quinasa S6, una proteína de manera directa enlazada a la síntesis de proteínas y el desarrollo celular.

Figura XI. Efectos de mTORC1 y activación downstream sobre la síntesis proteica muscular.

mTORC1 está de manera directa inhibido por medio del bloqueo de la fosforilación de RAPTOR por AMPK, por lo cual AMPK tiene un mecanismo directo de inhibición de mTORC1.
Rheb es el promotor más directo de la activación de mTORC1, que además es negado de manera directa por un mecanismo sin dependencia de AMPK pero ligado de la baja disponibilidad energética en la célula: PRAK.

AMPK además activa TSC, dos complejos funcionales que bloquean Rheb, por lo cual AMPK además tiene mecanismos indirectos de bloqueo de mTORC1, TSC se inhibe por la activación de la vía de la insulina ligado de PI3K-Akt que regula además mTORC2, por lo cual este subcomplejo tiene la aptitud de combatir la acción de AMPK sobre la inhibición de mTORC1.

Figura XII. Cascada de activación IRS-PI3K-AKT sobre la activación de mTORC1.

¿Cuál es la relación con la autofagia?

De la misma manera, las dos regulan la autofagia:
AMPK apoya la autofagia por medio de la activación del complejo ULK1, en tanto que mTOR la inhibe fosforilando en otro dominio el mismo complejo:

Figura XIII. Activación e inactivación de ULK1 por fosforilación mediada por mTORC1 y AMPK.

Los dos mecanismos regulan el desarrollo de autofagia, que paralelamente regula procesos como el envejecimiento, la aparición de determinados tipos de cáncer, modificaciones neuroendocrinas…

Conclusiones

Mientras estén equilibrados fisiológicamente no hay ningún inconveniente por el que preocuparse.
Ni nada que ayunar, ni nada que limitar…, no les preocupéis tanto de los mecanismos moleculares que subyacen determinados efectos fisiológicos y concentraos en sostener un estilo de vida lo verdaderamente saludable viable, en relación a nuestros objetivos.

Figura XIV. Efectos de la autofagia en el organismo.